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Informações aos Médicos

Intervenção precoce com corticoterapia inalatória no tratamento da asma

Intervenção precoce com corticoterapia inalatória no tratamento da asma

Dr. Flávio Sano

Efeitos dos corticosteróides sobre o processo inflamatório e hiper-responsividade brônquica

Os corticosteróides são comprovadamente efi-cazes no controle da inflamação das vias aéreas de asmáticos e atuam de múltiplas maneiras sobre as células participantes deste processo. Estudos em pacientes asmáticos, têm confirmado por bió-

psias, que os corticosteróides são capazes de re-duzir o número e a ativação das células inflama-tórias presentes nas vias aéreas1-5. Resultados se-melhantes têm sido observados em lavado bron-co-alveolar (LBA) de asmáticos, após a utilização de budesonida, com redução do número de eosi-nófilos e da concentração de proteína catiônica eosinofílica, marcador da ativação dos eosinófi-los6, 7. Estes efeitos parecem ser decorrentes da inibição da síntese de citocinas promovida pelas células inflamatórias e estruturais. Foi observado também, uma redução dos linfócitos T CD4+ ati-vados (CD4+/CD25+) no LBA após utilização de corticosteróides inalados (CI)8. As alterações es-truturais do epitélio brônquico com destruição e desagregação celular, também podem ser restau-radas e a relação entre as células ciliares e as cé-lulas caliciformes normalizada, após três meses de tratamento com CI1. Existem evidências sobre a redução da espessura da membrana basal com a utilização dos CI3.

Reduzindo a inflamação das vias aéreas, os CI efetivamente reduzem a hiper-responsividade brônquica em adultos e crianças asmáticos9. O tratamento por tempo prolongado com CI tem sido associado à redução da reatividade brônquica à histamina, a agonistas colinérgicos, a alérgenos (fase imediata e tardia), ao exercício, à poluição, ao ar frio, à bradicinina, à adenosina e a irritantes como o dióxido de enxofre e ao metabissulfito. A redução da hiper-responsividade geralmente ocor-re após semanas ou meses de tratamento. A mag-nitude desta redução varia de paciente para paci-ente e geralmente não se extingue completamen-te. Isto pode refletir a supressão da inflamação, porém com a persistência de alterações estrutu-rais, que não podem ser revertidas com o trata-mento com os corticosteróides.

Eficácia clínica em adultos e crianças

Estudos controlados têm demonstrado que os CI são eficazes no tratamento da asma tanto em adultos10 quanto em crianças11, 12 independente-mente da sua gravidade. Sua eficácia compreende a redução dos sintomas e exacerbações, melhora da função pulmonar, diminuição da necessidade de broncodilatadores como medicações de alívio e diminuição do número de internações13.

Os corticosteróides sistêmicos (orais, parente-rais) são eficazes no manejo da asma grave, po-rém seu uso por tempo prolongado, está associa-do a efeitos colaterais indesejáveis, algumas ve-zes graves, relacionados à dose e ao tempo de tra-tamento. Estudos têm demonstrado que o CI é ca-paz de possibilitar a redução, ou eliminação da necessidade da corticoterapia sistêmica, com ma-nutenção do controle dos sintomas e da função pulmonar, mesmo que para isso, algumas vezes seja necessário utilizar-se altas doses de CI14.

Melhora acentuada dos sintomas clínicos e da função pulmonar podem ser observados, mesmo com a utilização de baixas doses (em torno de 100 mcg/dia) em crianças com asma moderada e grave15-17; sendo que a melhora clínica e da fun-ção pulmonar geralmente precede a redução da hiper-responsividade brônquica18.

Estudos utilizando CI em lactentes e crianças em idade pré-escolar com formas graves da doen-ça, demonstraram melhora dos sintomas clínicos em pacientes que não respondiam a outras tera-pêuticas19-21, porém observou-se acentuada res-posta individual, o que levou os autores à con-clusão de que as doses de CI nesta faixa etária, devem ser individualizadas. Uma grande dificul-dade no manejo terapêutico destes pacientes é a escolha de um meio de administração dos CI de um modo uniforme e eficiente. Outra dificuldade encontrada na prática clínica diária é a diferencia-ção entre os lactentes com
sibilância recorrente, os que têm asma, dos que têm sibilância induzida por infecções virais; devendo o tratamento mais adequado com CI diferir nestes dois grupos.

Benefícios da intervenção precoce com CI

Apesar dos CI terem sido inicialmente introdu-zidos com a finalidade de reduzir a necessidade de corticoterapia sistêmica e seus efeitos colate-rais, a utilização destes produtos no tratamento da asma tem expandido significativamente. Atual-mente, os CI são considerados medicamentos de primeira linha no tratamento da asma em pacien-tes com sintomas persistentes. Os manuais de tra-tamento, resultantes dos diversos consensos reali-zados em vários países, têm indicado a introdução de tratamento antiinflamatório para pacientes que requerem uso regular de medicação beta 2 agonis-ta e/ou que apresentem sintomas persistentes.

A intervenção precoce com agentes antiinfla-matórios, especialmente os CI, é um conceito in-troduzido na década de 90. Evidências de ativi-dade inflamatória significante mesmo em pacien-tes com quadros iniciais, leves e de curto período de tempo, foram demonstradas por biópsia brôn-quica22, 23, escarro induzido e LBA. Desta forma, o reconhecimento da asma, mesmo nas suas for-mas leves, como uma doença fundamentalmente inflamatória, tem sugerido a utilização de CI em estágios cada vez mais precoces no seu manu-seio25. A relação entre inflamação e alterações da função respiratória com a hiper-responsividade brônquica, ainda não foi completamente estabele-cida; pois hiper-responsividade brônquica sem si-nais de inflamação tem sido relatada24.

Clinicamente, a asma pode apresentar-se de forma leve e episódica, ou por outro lado de for-ma grave, com sintomas persistentes. Nas formas graves tem sido recomendado o início imediato dos corticosteróides sistêmicos. Quando o diag-nóstico de alterações de função pulmonar não é tão óbvio, o tratamento subseqüente geralmente utilizado, são repetidos cursos de medicação beta 2 agonista. É comum que o paciente tenha sinto-mas compatíveis com asma durante meses, ou mesmo anos, antes que o diagnóstico correto seja feito26. Durante este intervalo de tempo, a doença já pode ter evoluído em alguns casos para está-gios com sintomas persistentes, podendo ter havi-do graus variados de comprometimento da função pulmonar27, 28. Diante destes fatos, a pergunta que emerge é: poderia a intervenção precoce com CI evitar a deterioração da função pulmonar? Vários estudos têm fornecido resultados relevantes para esta questão.

Intervenção precoce com CI em adultos

Juniper et al29, estudaram adultos com asma le-ve persistente por período de tempo variado e que não receberam CI no período sintomático, e ape-nas medicação beta 2 agonista para atenuação dos sintomas. Estes pacientes apresentaram melhora significante da hiper-responsividade brônquica quando tratados com budesonida na dose de 400 mcg/dia por período de um ano. Adicionalmente, uma dramática melhora dos sintomas foi observa-da. Estas observações evidenciaram ser o trata-mento somente com beta 2 agonista, não suficien-te para pacientes normalmente considerados co-mo tendo asma leve bem controlada. Os benefí-cios do tratamento com CI ainda permaneceram por três meses após a interrupção do tratamento30.

Estes dados foram corroborados por O’Byrne et al31, que compararam a eficácia do esquema de tratamento com broncodilatadores quando neces-sário associados a doses diárias de 400 mcg de budesonida, com a utilização de broncodilatado-res isoladamente. Apesar dos pacientes terem sido considerados por seus médicos como tendo asma leve e que portanto, não necessitariam de CI, di-ferenças clínicas relevantes foram observadas en-tre os dois grupos em favor dos pacientes que uti-lizaram a budesonida. À semelhança das observa-ções de Juniper et al29, este estudo também revela tratamento insuficiente para pacientes diagnos-ticados como tendo asma leve, fornecendo subsí-dios para a indicação de intervenção precoce com CI para pacientes com sintomas freqüentes da do-ença.

Intervenção precoce com CI em crianças

Estudos em crianças indicam que os sintomas por elas apresentados, algumas vezes são mais importantes, mesmo nos asmáticos leves, do que os julgados pelos médicos que as assistem. Desta forma o tratamento insuficiente é comum. Quan-do crianças com asma leve foram tratadas com baixas doses de budesonida ou fluticasona (100 mcg/dia); observou-se melhora acentuada dos sin-tomas clínicos, dos valores de pico de fluxo expi-ratório matutino e vespertino e na função pulmo-nar11, 32.

Um
estudo de longo prazo oferece informações importantes em relação aos benefícios clínicos e a importância da intervenção precoce com CI em crianças13. O tratamento com budesonida foi comparado com outras drogas utilizadas no trata-mento da asma (beta 2 agonista, teofilina e cro-moglicato dissódico) em 278 crianças por um pe-ríodo de três a seis anos. Melhora significativa foi observada na função pulmonar, na variação diária do pico de fluxo expiratório, nos sintomas e no número de hospitalizações no grupo tratado com budesonida. Além disso, estes pacientes apresen-taram melhor evolução da função pulmonar ao longo do período, quando comparados aos que não receberam CI. O efeito benéfico foi observa-do principalmente naqueles que iniciaram a corti-coterapia dentro dos dois primeiros anos após fei-to o diagnóstico. Crianças que iniciaram precoce-mente o tratamento com corticosteróides apre-sentaram melhora significativa da função pulmo-nar ao longo dos anos, comparadas às que inicia-ram CI alguns anos após o início dos sintomas. A dose cumulativa ao longo dos quatro anos e meio do estudo foi significativamente menor nos paci-entes que iniciaram CI precocemente, do que na-queles que a iniciaram após cinco anos do início dos sintomas. O decréscimo do VEF1 anual no grupo controle foi 1,3% menor que o valor pre-visto. Estes dados, juntamente com os dados so-bre melhora da função pulmonar e dose cumula-tiva de CI nos pacientes que iniciaram precoce-mente o tratamento, sugerem que esta intervenção precoce pode prevenir o remodelamento das vias aéreas e o desenvolvimento de alterações estrutu-rais irreversíveis em crianças. Também sugerem que a intervenção precoce com CI pode prevenir o risco de sub-tratamento, ou seja, obtenção de resultados terapêuticos inferiores aos que seriam obtidos com utilização dos CI.

Corroborando estes dados, Verbene et al33 ob-servaram que crianças tratadas por um ano com budesonida evoluíram com melhora significante da função pulmonar, redução das exacerbações, melhores pico de fluxo pela manhã e noturno, e controle dos sintomas crônicos, que as tratadas com 50 mcg de salmeterol administrados duas ve-zes ao dia. Houve uma tendência a piora na evo-lução da função pulmonar e hiper-responsividade brônquica nas crianças tratadas apenas com salmeterol.

Em resumo, vários estudos demonstram que pacientes com asma leve freqüentemente são tratados de modo insuficiente e que a intervenção precoce com CI oferece melhores resultados clí-nicos que o retardo na sua introdução.

Duração do tratamento

Apesar do tratamento com CI por período pro-longado, as alterações inflamatórias das vias aé-reas não são totalmente revertidas mesmo naque-les pacientes com asma leve23, 34. A questão que surge é por quanto tempo após o controle dos sin-tomas clínicos, o tratamento com CI deveria ser continuado? Até o momento, somente um número limitado de estudos em adultos e crianças aborda esta questão.

Adultos

A interrupção do tratamento com CI por curto período (quatro semanas) tem sido acompanhada por deterioração da hiper-responsividade brônqui-ca após algumas semanas35. Estes pacientes apre-sentavam sintomas persistentes por um longo pe-ríodo antes da introdução do CI.

Juniper et al29 observaram que o controle da as-ma após um ano de tratamento com CI foi manti-do em média por três meses após a redução da dose30. Haahtela et al36 observaram que pacientes que utilizaram CI por dois anos, ao suspendê-lo e continuarem com placebo, apresentaram declínio leve e gradual da função pulmonar. Este declínio demonstrou-se estatisticamente significante após três anos da interrupção do tratamento. Cinco pa-cientes não apresentaram esta diminuição da fun-ção pulmonar.

Van Schayck et al37 trataram por dois anos, so-mente com broncodilatadores, um grupo de paci-entes com asma persistente, seguido de tratamen-to com diproprionato de beclometasona por ou-tros dois anos. Quando o tratamento foi suspenso, os pacientes com função pulmonar anormal apre-sentaram piora acelerada do VEF1, quando com-parados àqueles com função pulmonar normal. Os investigadores concluíram favoravelmente à in-terrupção do tratamento com CI após dois anos nos pacientes do último grupo.

Osterman et al38 avaliaram adultos com diag-nóstico de asma há menos de um ano e que foram tratados com budesonida inalada na dose de 400 mcg/dia por um ano. Eles apresentaram melhora acentuada da função pulmonar e redução da hi-per-responsividade brônquica, quando compara-dos ao placebo. Os pacientes foram acompanha-dos por outros seis meses sem CI. Durante este per&iacut
e;odo, os tratados com budesonida mantiveram a hiper-responsividade brônquica cerca de 50% inferiores aos valores obtidos com outros trata-mentos sem CI.

Crianças

Estudo em crianças comparando doenças obs-trutivas com asma grave persistente, objetivando avaliar o tratamento a longo prazo com budeso-nida (28-36 meses) e beta 2 agonista isoladamen-te39, concluiu que o grupo tratado com CI evoluiu melhor em todos os parâmetros avaliados e a re-missão completa foi observada em 60% das crian-ças. Algumas crianças apresentaram piora dos sintomas a partir de seis meses do término do es-tudo.

Para a maioria das crianças, o tratamento com CI parece suprimir os mecanismos inflamatórios da doença, podendo promover a remissão da do-ença, porém não a sua cura40, 41. Entretanto, como nos adultos, estudos em crianças observaram a evolução dos pacientes por um período de dois anos de tratamento contínuo e ainda não existem estudos avaliando a evolução dos pacientes com tratamento iniciado precocemente após o início dos sintomas da doença.

Considerações finais

A instituição da intervenção precoce com corti-coterapia inalatória, possibilita atuação sobre a in-flamação brônquica já presente, mesmo nos está-gios iniciais da asma. Desta forma, podemos ob-ter como benefícios um controle mais eficaz dos sintomas, melhora da função pulmonar e diminui-ção da hiper-responsividade brônquica. Além destes benefícios, os corticosteróides inalados, se prescritos precocemente, podem também modifi-car a evolução da doença.

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