Influência hormoral sobre a fisiopatologia da rinite

Influência hormonal sobre a fisiopatologia da rinite

Dra. Aracy P. S. Balbani

Introdução
A crença na influência do sistema reprodutor sobre o nariz é tão antiga quanto a própria civili-zação humana. Em 800 a.C., o Ayurveda, livro sagrado da medicina clássica hindu, já menciona-va o ato sexual como fator desencadeante da rini-te, chamando-a de “coriza sexual”1. Na Roma an-tiga, acreditava-se que o nariz era diretamente proporcional ao pênis, sendo ambos sinônimos de virilidade2. Assim, o tamanho do nariz era um dos critérios para o alistamento militar, e os guerrei-ros mais fortes eram denominados “nasuti”. Por outro lado, a punição para o crime de adultério prevista no Código de Direito Romano era a am-putação da pirâmide nasal, conforme o poeta Vir-gílio (70 a.C.-19 d.C.) descreveu no épico A Enei-da3.
Já no século XIX, consolidou-se o conceito do “reflexo naso-genital”, ou interação recíproca en-tre a mucosa nasal e o aparelho reprodutor, e a “rinite vasomotora” passou a ser causa da disme-norréia. Na outra via estava a “rinite da lua-de- -mel”, caracterizada por crises de espirros, pruri-do e obstrução nasal, coincidente com o início da atividade sexual em jovens recém-casadas e para a qual a abstinência era o tratamento preconiza-do4. Os tratados sobre esse tema delicado sofriam interferência significativa dos conceitos morais vigentes e muitas vezes os pacientes com rinite eram vítimas do preconceito dos próprios mé-dicos.
Mackenzie, em 1898, foi um dos primeiros a analisar a influência do sistema reprodutor sobre os fenômenos nasais do ponto de vista científico, dividindo-a em duas vertentes:

1) fisiológica (a mucosa nasal em mulheres apre-sentaria variações morfofuncionais coinciden-tes com o ciclo menstrual e a gestação) e
2) patológica (compreendendo a epistaxe, a rini-te vasomotora e a “coriza sexual”)3. Na se-qüência, diversos pesquisadores dedicaram-se a estudar esses aspectos, originando vasta lite-ratura científica que continua crescendo.

Também em 1898, Calzolari publicou um dos primeiros trabalhos dedicados à influência do aparelho reprodutor sobre o sistema imunológico, observando que o timo de coelhos castrados na puberdade era maior do que o de adultos normais. Na época, o autor supôs que os esteróides sexuais seriam os responsáveis pela atrofia do timo5. Nas últimas três décadas, outros estudos concluíram que o estradiol possui influência sobre a imunida-de humoral6, especialmente na produção de IgA e IgG na mucosa uterina7 e na maturação de linfó-citos B in vitro8. Também encontrou-se flutuação ao longo do ciclo menstrual na resposta ao teste cutâneo de hipersensibilidade imediata tanto em mulheres com rinoconjuntivite alérgica sazonal quanto nas do grupo controle (sem atopia). As pápulas obtidas após puntura com histamina, oli-veira e parietária (nas pacientes atópicas) ou com histamina e morfina (nas não atópicas) eram sig-nificativamente maiores no período periovulató-rio, coincidindo com os maiores níveis estrogê-nicos9.
Ainda hoje resta muita controvérsia sobre o real papel dos esteróides sexuais, especialmente estrógenos e progesterona, sobre os fenômenos fisiológicos e imuno-alérgicos no sistema respi-ratório, apesar de inúmeras descrições de piora da asma e rinite com o uso de alguns contraceptivos hormonais e durante a gestação10. Longe de ser esgotada, essa linha de pesquisa é cada vez mais promissora com o uso de técnicas de biologia mo-lecular. Nesta revisão, apresentamos alguns dos mais importantes trabalhos já publicados sobre a fisiopatologia nasal, com especial atenção às ri-nites.

Revisão de literatura

1. Hormônios sexuais e a fisiologia nasal
Os primeiros estudos experimentais sobre a participação dos hormônios sexuais na fisiologia nasal incluíram a castração e a reposição hormo-nal em diversas espécies animais. Borghesan, em 1931, descreveu a ocorrência de atrofia da muco-sa das conchas nasais e redução da produção de muco em coelhos machos após castração11. Mor-timer et al, em 1936, motivados pelo caso de nove membros da mesma família que sofriam de hipopituitarismo, com rinite atrófica em ambos os sexos, decidiram realizar estudos com macacos fêmeas adultas normais (Macaca mulatta), encon-trando nesses animais uma variação cíclica na co-loração e volume das conchas nasais, com hipere-mia e congestão concomitantes à elevação dos ní-veis estrogênicos. Após a injeção de hormônios estrógenos (estrona e estriol) a animais castrados, observaram hiperemia e congestão acentuadas na mucosa, tanto em fêmeas quanto em machos, pré-púberes ou adultos, fato não reproduzido pela ad-ministração
de gonadotrofinas hipofisárias. Os autores concluíram pela ação trófica decisiva exercida pelos hormônios estrógenos sobre o epi-télio respiratório e a circulação sangüínea nasal12.
Por outro lado, a medida do fluxo aéreo nasal com peak-flow expiratório ao longo do ciclo menstrual em mulheres sem história de atopia revelou, durante mais de três meses de acompa-nhamento, que os valores encontrados pela manhã eram significativamente menores durante o perío-do menstrual. Ao contrário do que previam os au-tores, a maior resistência ao fluxo aéreo nasal em condições fisiológicas ocorreu justamente no período em que os níveis estrogênicos são mais baixos, levando-os a questionar a ação direta dos estrógenos como único fator responsável pela congestão vascular local13.
Armengot et al, avaliando a velocidade de transporte mucociliar em mulheres sem afecções nasais, relataram depuração consideravelmente mais rápida durante a fase periovulatória14. No nosso meio, Saldiva et al, em 1995, detalharam as diferenças sexuais no aparelho mucociliar nasal em estudo com ratos Wistar machos, fêmeas em estro (altos níveis de estrógenos) e diestro (baixos níveis de estrógenos), identificadas através da citologia de esfregaços vaginais. A análise da morfometria epitelial nos animais não mostrou variações da altura do epitélio e do volume glan-dular entre os três grupos estudados. Todavia, e-xistia no tecido glandular epitelial das fêmeas em diestro um padrão histoquímico muito semelhante ao dos machos, enquanto nas fêmeas em estro ob-servou-se menor quantidade de glicoproteínas ácidas, indicando que a natureza e as proprieda-des químicas do muco nasal são influenciadas pelas flutuações dos hormônios sexuais femini-nos. Também verificaram que o transporte muco-ciliar in situ era mais lento nas fêmeas do que nos machos, embora, durante o estro, houvesse au-mento da velocidade de clareamento, com maior rigidez do muco nasal. A partir desses resultados, os autores admitiram que, nas fêmeas, o muco permaneceria em contato com o epitélio por mais tempo, exercendo um efeito citoprotetor. Isso po-deria explicar a menor susceptibilidade aos polu-entes ambientais e à fumaça do cigarro, bem co-mo a mais baixa incidência de neoplasias do epi-télio respiratório no sexo feminino15.
Na prática clínica, observa-se com relativa fre-qüência que pacientes no climatério apresentam atrofia da mucosa nasal, à semelhança do que ocorre com as mucosas bucal e vaginal. Tal alte-ração pode causar desconforto, com sensação de obstrução nasal e ressecamento da mucosa, pre-dispondo ao sangramento nasal. O fenômeno é revertido com a reposição hormonal indicada pelo ginecologista16.
Considerando esses achados, podemos concluir que os esteróides sexuais (principalmente o estra-diol) possuem papel importante na regulação dos mecanismos fisiológicos nasais.

2. Hormônios sexuais e as rinites
As rinites atribuídas aos hormônios sexuais fe-mininos foram tidas como uma única entidade, a “rinite vasomotora”, desde a década de 1920. Es-sa denominação acabava por agrupar indistinta-mente as rinites de todas as etiologias: alérgica (a clássica “rinite da lua-de-mel”), eosinofílica não-alérgica, irritativa, atrófica, etc. Na classificação mais aceita atualmente, a rinite hormonal figura como afecção à parte, podendo ocorrer de forma isolada (rinite atrófica do climatério, rinite gesta-cional, por exemplo), ou associada (como numa paciente com rinite alérgica que apresente piora dos sintomas nasais pelo uso de contraceptivos hormonais).
Bompiani, em 1925, propôs a participação de terminações do sistema nervoso vegetativo na gênese dos fenômenos vasomotores e secretórios na mucosa nasal, observados tanto nas condições fisiológicas (ciclo menstrual, gestação) quanto patológicas (rinites). Na rinite hormonal em par-ticular, o autor acreditava numa “hiperatividade parassimpática” predispondo à congestão vascu-lar e à rinorréia abundante17. Sessenta e um anos mais tarde, Konno et al demonstraram em por-quinhos-da-Índia machos tratados com 17 ß-estra-diol um aumento significativo da densidade de re-ceptores muscarínicos na mucosa nasal em rela-ção ao machos do grupo controle, assim como os animais tratados com progesterona tinham uma redução da densidade de receptores µ 1-adrenégi-cos18. Krötsch e Riederer, em 1998, através de técnica de imunoistoquímica com anticorpos mo-noclonais em amostras de tecido nasal de mulhe-res, demonstraram a presença de receptores estro-gênicos nas glândulas serosas e em feixes nervo-sos (talvez parassimpáticos)19. Dessa forma, con-firma-se a antiga teoria do autor italiano, agora compreendida pela ação hormonal direta sobre o sistema nervoso vegetativo e o tecido glandular através da ligação a esses receptores. Acrescenta–se, ainda, o conhecimento sobre a “hipoatividade simpática” na mucosa nasal induzida pela proges-terona, levando ao relaxamento da musculatura lisa e contribuindo para a congestão vascular.
Muitas mulheres passam a apresentar sintomas nasais pelo uso de contraceptivos hormonais ou por condições que afetam a produção/transforma-ção periférica dos estrógenos e progestágenos (menarca, gestação, climatério, obesidade, endo-metriose e outras afecções ovarianas)1. Estudos clínicos realizados nas décadas de 60 e 70 com mulheres que utilizavam contracep&ccedi
l;ão oral indi-cavam que entre 26% e 68% das pacientes pos-suíam queixas compatíveis com quadro de rinite “vasomotora”, e algumas pacientes relatavam com precisão que o início dos sintomas nasais coincidiu com o da contracepção, especialmente com doses mais elevadas de estrógenos1, 20, 21.
Atualmente, com a utilização rotineira de con-traceptivos orais combinando estrógeno e proges-tágeno em baixas dosagens, quadros de rinite des-sa natureza têm-se tornado cada vez menos co-muns.

Pelikan, em estudo com usuárias de contracep-tivos orais, relatou que a provocação nasal com doses crescentes de estrógenos diluídos em solu-ção salina foi positiva em 32,6% das pacientes com rinite alérgica (sazonal ou perene). O autor sugeriu, então, que o uso dos contraceptivos pro-moveria uma sensibilização aos estrógenos, cons-tituindo uma reação alérgica do tipo I de Gell e Coombs22. Contudo, outra possibilidade seria que o uso tópico dos estrógenos tivesse desencadeado a crise de rinite nessas pacientes pelo fenômeno irritativo sobre a mucosa.
Hamano et al mantiveram em cultura células epiteliais e endoteliais obtidas de raspados da mu-cosa nasal de pacientes com rinite. Após adição de 17 ß-estradiol ao meio de cultura, observaram aumento da adesão de eosinófilos às células endo-teliais, e o uso combinado de 17 ß-estradiol e pro-gesterona induziu a degranulação dos eosinófilos, com liberação de mediadores pró-inflamatórios23. Mais recentemente, ainda utilizando a técnica de cultura celular, os mesmos autores verificaram que as células do epitélio nasal apresentam au-mento significativo da expressão de RNAm dos receptores H1 na presença do estrógeno. Já as cé-lulas endoteliais tiveram aumento notável deste RNAm somente em resposta à progesterona10. Parece mais plausível, portanto, que a ação dos esteróides sexuais femininos sobre os fenômenos alérgicos nasais ocorra pelo estímulo à maquina-ria celular para síntese de receptores H1 e de mo-léculas de adesão do que pela sensibilidade aos estrógenos, como aventado por Pelikan22.
Na gestação, a influência hormonal sobre o epi-télio respiratório nasal torna-se ainda mais pro-nunciada, podendo haver piora dos sintomas da rinite alérgica pré-existente. Calcula-se que os níveis de estrógeno e progesterona sejam 100 a 1000 vezes maiores nas gestantes do que nas mu-lheres com ciclos menstruais regulares10. Hamano et al propõem que os hormônios femininos atuem na rinite alérgica durante a gestação favorecendo:

1) a adsorção de antígenos pelas células epite-liais;
2) a produção de citocinas (IL-6, IL-8, GM-CSF, RANTES) pelas células epiteliais;
3) a permeabilidade do leito capilar e
4) a adesão de eosinófilos às células endoteliais.

Ressalvam que, no terceiro trimestre, o nível sérico de cortisol livre é maior do que no início da gestação como parte de um mecanismo adapta-tivo, e a ocorrência ou não de sintomas nasais depende da competição entre a progesterona, al-dosterona, desoxicorticosterona e o próprio corti-sol pela ligação aos receptores para glicocorticói-des na mucosa nasal.
O aparecimento de sintomas nasais em gestan-tes sem sintomas prévios de rinite constitui a ri-nite gestacional. Essa rinite é definida como “a congestão nasal com duração de seis semanas ou mais durante a gestação, na ausência de infecção de via aérea superior e fenômenos alérgicos, com desaparecimento completo dos sintomas até a se-gunda semana de puerpério”24. Estima-se que até 70 a 90% das gestantes desenvolvam quadro de rinite, especialmente durante o terceiro trimestre1.
Muitos pesquisadores têm-se dedicado à tenta-tiva de elucidar o substrato fisiopatológico da ri-nite gestacional. Konno et al, estudando a dis-tribuição dos receptores µ 1-adrenérgicos e mus-carínicos na mucosa nasal de porquinhos-da-Índia fêmeas, encontraram densidade muito menor de receptores adrenérgicos nas grávidas em relação às fêmeas do grupo controle18. Bende et al, es-tudando gestantes não atópicas (21 com sintoma de obstrução nasal e 8 assintomáticas) através de rinomanometria e dosagens séricas de hormônios (17 ß-estradiol, progesterona, ocitocina e VIP), encontraram resistência nasal significativamente maior nas pacientes com queixa de obstrução. Não houve, porém, relação entre a obstrução e os níveis de estradiol e progesterona, e curiosamen-te, as pacientes assintomáticas possuíam níveis séricos de ocitocina mais elevados em relação àquelas com obstrução. Na análise desses resulta-dos, os autores concluíram que é pouco provável a influência do estrógeno e da progesterona sobre a rinite gestacional. Além disso, ressaltam que o papel da ocitocina nesse fenômeno ainda não pô-de ser compreendido. A ocitocina é um potente estimulante da liberação de peptídeo ativo vaso intestinal (VIP), que por sua vez, participa do me-canismo de ereção peniana através da vasodilata-ção. Os autores esperavam que o nível sérico de VIP fosse elevado nas gestantes com congestão nasal, mas isso n&ati
lde;o se verificou; ao contrário, a ocitocina estava aumentada nas gestantes assin-tomáticas25.
Também Ellegärd et al avaliaram um grupo de 27 gestantes relacionando os sintomas de rinite às dosagens hormonais, não encontrando nas mu-lheres sintomáticas níveis séricos elevados de es-trógenos e progesterona, mas sim de hormônio de crescimento placentário (PGH). Admitiram o pa-pel preponderante do PGH para desencadear e manter a rinopatia gravídica, embora a função fi-siológica deste hormônio não esteja totalmente esclarecida. Sabe-se apenas que é muito similar ao hormônio de crescimento humano (hGH), e sua produção pela placenta é crescente após o primeiro trimestre de gestação, sendo regulada pelos níveis glicêmicos maternos com a finalida-de de estabilizar o aporte energético para o feto24.

Discussão
A revisão da literatura mostra-nos o avanço considerável na compreensão dos fenômenos na-sais modulados por hormônios. A visão distorcida e preconceituosa dos médicos sobre a rinite cau-sada pelos hormônios sexuais, na qual os sinto-mas nasais eram um sinal indelével da atividade sexual “aberrante” dos pacientes, sofreu uma transição lenta -cerca de 2.800 anos -, para ceder lugar a uma interpretação lógica baseada em ele-gantes modelos experimentais e no uso da biolo-gia molecular. É pena que nesse meio tempo, muitos homens e mulheres tenham sido condena-dos ao uso de “tônicos” preparados com arsênico, às extensas cauterizações químicas da mucosa na-sal e mesmo à abstinência sexual na tentativa de alívio de seus sintomas.
De outra parte, é curioso notar que, no começo do século XX, quando os recursos técnicos para pesquisa básica e clínica eram extremamente li-mitados, alguns cientistas já delineavam o subs-trato fisiopatológico da rinite hormonal (“vaso-motora”) a partir de experimentos simples, como no caso da teoria da “hiperatividade parassimpá-tica” de Bompiani publicada em 192517. Atual-mente, com o uso de técnicas de imunoistoquí-mica e cultura de células, várias das antigas teses vêm sendo compreendidas em profundidade.
No caso da piora da rinite alérgica pelo uso de estrógenos, a análise dos trabalhos de Konno18, Krötsch19 e Hamano10, 23 permite-nos formular um modelo teórico para a ação hormonal direta sobre o fenômeno imunomediado na mucosa na-sal, conforme esquematizado nas figuras 1 e 2.

Cremos que a rinite de causa hormonal é ainda subdiagnosticada na prática diária pelos otorrino-laringologistas, alergistas, ginecologistas e obste-tras. Como prova, vemos a escassez de literatura nacional que traga dados epidemiológicos dessas rinites. Enquanto isso, a indústria farmacêutica já acena com a possibilidade de reposição hormonal no climatério através de spray nasal de 17 beta- -estradiol, o que poderá criar demanda maior para tratamento dos possíveis efeitos colaterais locais da droga.
As questões sobre uso de hormônios e flutua-ções da obstrução nasal ao longo do ciclo mens-trual devem fazer parte do roteiro de anamnese das pacientes com rinite, assim como as consultas ginecológicas de rotina e de pré-natal precisam incluir a pesquisa dos sintomas nasais. Isso tem grande importância para o tratamento, especial-mente nos casos de rinite em que não se consegue melhora dos sintomas apesar do tratamento medi-camentoso apropriado. Tomando-se como exem-plo a rinite gravídica, a intervenção médica torna–se imprescindível, uma vez que muitas gestantes praticam a auto-medicação na tentativa de contro-lar os sintomas nasais, correndo os riscos de rea-ções adversas e teratogênese.

Referências bibliográficas
1. Armengot M, Marco J, Ruiz M. Baixauli A. Hor-monas y mucosa nasal: una revision bibliografica. An Otorrinolaringol Iber Am 1990; 27: 317-328.
2. Stevenson RS, Guthrie D. Ancient history. In Ste-venson RS, Guthrie D. A History of Oto-Laryn-gology. Edinburgh: E. S. Livingstone Ltd.; 1949, p. 7.
3. Mackenzie JN. The physiological and pathologi-cal relations between the nose and the sexual apparatus of man. Johns Hopkins Hosp Bul 1898; 82, 10-17.
4. Seiler C. Diseases of the nasal cavities and naso- -pharynx. In Seiler, C. Handbook of the Diagnosis and Treatment of Diseases of the Throat and Na-so-pharynx. Philadelphia: Lea Brothers and Co., 1889, p. 251-273.
5. Feigen GA, Fraser RC, Peterson NS, Dandliker WB. Sex hormones and the immune response. Host factors in the production of penicillin-spe-cific antibodies in the female Guinea pig. Int Arch Allergy Appl Immunol 1978; 57: 385-398.
6. Feigen GA, Fraser RC, Peterson NS. Sex hormo-nes and the immune response. Perturbation of an-tibody production by estradiol 17beta. Int Arch Allergy Appl Immunol 1978; 57: 488-497.
7. Wira CR, Sandoe CP. Hormonal regulation of im-munoglobulins: influence of estradiol on immuno-globulins A and G in the rat uterus. Endocrinology 1980; 106: 1020-1026.
8. Paavonen T, Andersson LC, Adlercreutz H. Sex hormone regulation of in vitro immune response. J Exp Med 1981; 154: 1935-1945.
9. Kalogeromitros D, Katsarou A, Armenaka M. In-fluence of the menstrual cycle on skin-prick test reactions to histamine, morphine and allergen. Clin Exper Allergy 1995; 25: 461-466.
10. Hamano N, Terada N, Maesako K. Expression of histamine receptors in nasal epithelial cells and endothelial cells – the effects of sex ho
rmones. Int Arch Allergy Immunol 1998; 115: 220-227.
11. Borghesan E. Effetti della castrazione sperimen-tale sullo scheletro e sulla mucosa nasale. Valsal-va 1931; 9: 626-646.
12. Mortimer H, Wright RP, Bachman C, Collip JB. Effect of oestrogenic hormone administration upon nasal mucous membrane of the monkey (Macaca mulatta). Can Med Assoc J 1936; 35: 503-513.
13. Ellegård E, Karlsson G. Nasal congestion during the menstrual cycle. Clin Otolaryngol 1994; 19: 400-403.
14. Armengot M, Basterra J, Marco J. La fonction nasale mucociliaire au cours du cycle menstruel chez la femme en bonne santé. Rev Laryngol (Bord) 1990; 111: 107-109.
15. Saldiva PHN, Parada MAC, Macchione M. Nasal Mucus Clearance in Rats: Differences with Sex and Phase of the Oestrous Cycle. J Appl Toxicol 1995; 15(4): 289-295.
16. Daniell HW. Estrogen prevention of recurrent epistaxis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 121: 354.
17. Bompiani R. A proposito di correlazioni naso-ge-nitali nella donna. Importanza del fattore endocri-no costituzionale. La Clinica Ostetrica 1925; 6: 249-258.
18. Konno A, Terada N, Okamoto Y. Effects of fema-le hormones on the muscarinic and alpha-1 adre-nergic receptors of the nasal mucosa. An experi-mental study in guinea pigs. ORL J Otorhinola-ryngol Relat Spec 1986; 48: 45-51.
19. Krötsch C, Riederer A. Estrogen and progesterone receptors in the nasal mucosa of women. Abstracts of the European Rhinologic Society and ISIAN Meeting; 1998 July 28 – August 3; Vienna, 1998: p. 431.
20. Ismail HK apud Chilla R, Haubrich. Vasomotoris-che rhinitis. Eine Nebenwirkung hormonaler Kon-trazeption? HNO 1975; 23: 202-206.
21. Schreiber U. Vasomotorische rhinitis als Neben-wirkung hormonaler Kontrazeption. HNO 1973; 21: 180-181.
22. Pelikan Z. Possible immediate hypersensitivity reaction of the nasal mucosa to oral contracep-tives. Ann Allergy 1978; 40: 211-219.
23. Hamano N, Terada N, Konno A. The effects of fe-male hormones on the eosinophilic inflammation of nasal mucosa. Am J Rhinol 1997; 11 (5): 446.
24. Ellegård E, Oscarsson J, Bougoussa M. Serum le-vel of placental growth hormone is raised in preg-nancy rhinitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 124: 439-443.
25. Bende M, Hallgårde U, Sjögren C, Uvnäs-Moberg K. Nasal congestion during pregnancy. Clin Oto-laryngol 1989;4: 385-387.

Figura 1 – Modelo teórico para a ação estrogênica direta sobre os fenômenos imunomediados na mucosa nasal.

Figura 2 – Modelo teórico para a ação progestogênica direta sobre os fenômenos imunomediados na mucosa nasal.