Eosinofilia

Eosinofilia

Denise M. Mendes

Características gerais dos eosinófilos

Os eosinófilos são células inflamatórias, que representam 1% a 3% dos polimorfonucleares. Têm formato polimórfico, núcleo bilobulado, com grande mobilidade e inúmeras vesículas cito-plasmáticas. Sua vida média é de aproximada-mente 13 dias, sendo seis dias em desenvolvimento na medula óssea, um dia na circulação e seis dias no tecido. Os níveis sanguíneos de eosi-nófilos sofrem variações durante o dia, atingindo maior concentração à meia-noite e menor concen-tração ao meio-dia¹.

Uma das principais funções dos eosinófilos é a defesa contra helmintos. Os helmintos estimulam a população Th2 a produzir IL-4 e IL-5. A IL-4 promove aumento de IgE, que se liga à superfície do helminto. A IL-5 ativa os eosinófilos, que se ligam ao imunocomplexo e secretam grânulos com componentes enzimáticos².

• Proteína básica principal (MBP) – principal componente dos grânulos eosinofílicos. É le-siva ao epitélio brônquico, relaciona-se com a fase tardia da reação alérgica e defesa contra helmintos.

• Proteína catiônica eosinofílica (ECP)

• Neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN)

• Peroxidase eosinofílica (EOP)

Conceito de eosinofilia

A eosinofilia é a contagem sérica de eosinófilos totais maior que 350 células/mm³. De acordo com Epstein (1998)³, pode ser classificada em:

• Leve – 351 a 1500 células/mm³ de sangue

• Moderada – 1500 a 5000 células/mm³ de san-gue

• Intensa – acima de 5000 células/mm³ de san-gue

A maior contagem de eosinófilos sangüíneos é encontrada em meninos na faixa etária dos quatro aos oito anos de idade.

Processos envolvidos na eosinofilia

A eosinofilia ocorre como resultado de quatro processos (figura 1):

1-Proliferação – os eosinófilos se desenvolvem na medula óssea, por estímulo da IL-3, IL-5 e GM-CSF sobre as células progenitoras. Estas citocinas são chamadas de “primers” dos eosi-nófilos, uma vez que aumentam o metabolis-mo oxidativo e estimulam a expressão de re-ceptores, facilitando a ação dos fatores quimi-otáticos e a interação com as células endote-liais. Seus receptores possuem subunidade b comum⁴. Tanto a IL-3 como o GM-CSF atuam sobre as progenitores medulares ima-turas e promovem expansão de células que se diferenciam em vários tipos celulares, incluin-do eosinófilos. A IL-5 (ou fator de diferencia-ção de eosinófilos) é a principal citocina espe-cífica para a linhagem de eosinófilos, sendo responsável pela diferenciação seletiva dessas células. A IL-5 também estimula a transferên-cia de eosinófilos da medula para a circulação periférica².

 

2-Adesão e migração – a migração de eosinófi-los da circulação para os tecidos envolve uma seqüência de eventos: marginação, rolamento, adesão ao endotélio e diapedese. Após a mar-ginação do eosinófilo no vaso sangüíneo, ocorre interação inicial da célula ao endotélio, por ligações fracas mediadas por moléculas de adesão da família das selectinas. As selec-tinas são expressas nos eosinófilos – L-selecti-na – e nas células endoteliais – E-selectinas. A ligação fraca entre duas moléculas permite o rolamento do leucócito. A adesão ao endotélio ocorre por ligações fortes mediadas por mole-culas da família das integrinas em virtude da interação entre eosinófilos e células endote-liais. Essa interação ocorre pelas selectinas e integrinas. Os eosinófilos expressam VLA-4 (b 1 integrinas) e CD18 (b 2 integrinas). O CD18 liga-se à ICAM-1(superfamília das imunoglobulinas) presente nas células en-doteliais, enquanto que a VLA-4 liga-se à VCAM-1, sendo esta a principal via utilizada pelos eosinófilos na sua migração para o te-cido⁵.

A expressão das moléculas de adesão é regula-da por citocinas e mediadores⁶. As principais in-terações entre citocinas e moléculas de adesão es-tão resumidas no quadro 1.

 

3-Quimiotaxia – os eosinófilos em repouso nor-malmente expressam as integrinas b 1 e b 2 em sua superfície e os fatores quimiotáticos au-mentam a expressão e a afinidade destas mo-leculas de adesão⁶. Os principais fatores quimiotáticos são:

• Fator quimiotático para eosinófilos – medi-ador pré-formado dos mastócitos, de peso mo-lecular entre 380 a 2000 daltons. Formado por um tetrapeptídeo que pode ser: Val-Gly-Ser-Glu ou Ala-Gly-Ser-Glu⁷.

• Fator ativador de plaquetas (PAF) – sinteti-zado a partir de um fosfolípide de membrana, por liberação da fosfolipase A2. Pode ser libe-rado por eosinófilos, plaquetas, neutrófilos, macrófagos, monócitos, basófilos e células endoteliais. Consiste em um dos mais potentes fatores quimiotáticos para eosinófilos, ativan-do-o, aumentando sua adesão às células endo-teliais e promovendo o aumento da permeabi-lidade vascular. Ativa ainda macrófagos e neutrófilos².

• IL-5 – produzida por linfócitos Th2 e mastóci-tos. Como citado anteriormente, caracteriza-se por estimular o crescimento e diferenciação de eosinófilos, quimiotaxia, além de prolongar a sobrevida desta célula. Em 1996, Okuidara mostrou que pacientes com asma, alérgica ou não, apresentavam produção significante de IL-5, o que não ocorre em indivíduos sadios. Sugeriu ainda que o recrutamento eosinofílico é ocasionado pela IL-5. Utilizou-se a substân-cia Om-01, que inibe a transcrição de IL-5 ex-clusivamente, inibindo assim a inflamação eo-sinofílica^8,9.

• IL-16 – produzida por linfócitos T CD8+ e eosinófilos. Trata-se de um potente fator quimiotático para eosinófilos e linfócitos T CD4^{+ 10}. Acredita-se que a IL-16 juntamente com as quimiocinas RANTES, MIP-1α e MIP-1b , iniba a replicação do vírus HIV¹¹.

• GM-CSF – produzido pelos linfócitos T, fa-gócitos mononucleares, células endoteliais vasculares e fibroblastos. Responsável pelo crescimento e diferenciação de várias linha-gens celulares. Induz quimiotaxia e liberação de neurotoxinas derivadas do eosinófilo².

• Quimiocinas – o grupo que promove quimio-taxia de eosinófilos pertence à família das CC – quimiocinas ou b quimiocinas: Eotaxinas I e II (seletivas para eosinófilos), RANTES, MCP-3, MCP-4, MIP-1α. Estas quimiocinas promovem ainda degranulação e liberação de proteína básica principal e proteína catiônica eosinofílica. Os eosinófilos expressam recep-tores CCRI (para MCP-3, MIP-1α, e RAN-TES) e CCR3 (para MCP-3, MCP-4, eotaxina I e II, RANTES)^12,13.

 

4-Sobrevivência e destruição – quando os eosi-nófilos chegam ao sítio inflamatório sofrem apoptose e são rapidamente retirados pelos macrófagos, sobrevivendo por menos de 48 horas. Algumas citocinas, como IL-3, IL-5 e GM-CSF, retardam a apoptose dos eosinófi-los, que sobrevivem longos períodos e têm sua responsabilidade aumentada por outros estímulos¹⁴. Vários outros fatores parecem regular a apoptose dos eosinófilos como por exemplo, membros da família de genes Bcl-2. Enquanto que Bcl-2, Bcl-x₁ e A1 suprimem a apoptose, o Bax, Bcl-x_s, Bad, Bak, Bik são pró-apoptóticas. Pacientes com eosinofilia expressam Bcl-2 nos eosinófilos do sangue periférico¹⁵.

Outro fator regulador da apoptose é o re-ceptor Fas expresso na superfície dos eosinó-filos. Este receptor Fas, também chamado APO-1 ou CD95, induz a apoptose. Pacientes com eosinofilia não expressam estes recepto-res na sua superfície¹⁶. O óxido
nítrico parece evitar a morte induzida pelo receptor Fas em eosinófilos humanos. Pacientes com rinite e asma apresentam aumento de óxido nítrico exalado, favorecendo a eosinofilia⁴.

Patogênese da eosinofilia

Após exposição ao alérgeno, são ativadas duas vias distintas, levando ao acúmulo de eosinófilos (figura 2).

Via dos mastócitos:

Indivíduos previamente sensibilizados, ao en-trar em contato com o antígeno, apresentam liga-ção cruzada de receptores de IgE presentes na su-perfície de mastócitos, com conseqüente degra-nulação e liberação de mediadores inflamatórios. Alguns desses mediadores (IL-5, PAF, LTB-4, etc) são responsáveis pelo afluxo de eosinófilos para o sítio inflamatório¹⁷. Além disso, os mastó-citos liberam fator de necrose tumoral (TNFα) e IL-1 que agem sobre as células endoteliais, indu-zindo a liberação de quimiocinas e GM-CSF¹⁸.

Via dos linfócitos Th2¹⁹:

Outra importante via de ativação dos eosinófi-los é pelo processamento e apresentação do alér-geno pelas células apresentadoras de antígenos (APC) aos linfócitos Th2, que ocorre nos linfono-dos regionais. Os linfócitos Th2 secretam IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção de IgE e induz a produção de moléculas de adesão, principalmente VCAM-1. As APCs não ativam apenas Th2, mas também secretam mediadores pró-inflamatórios, que induzem células epiteliais a produzirem qui-miocinas que atraem eosinófilos.

Causas de eosinofilia:

1-Infecções²⁰:

A) Parasitárias

• Eosinofilia tropical

• Toxocaríase

• Infecções helmínticas

Filariose
Esquistossomose
Fasciolíase
Estrongiloidose
Triquinose
Ascaridíase

B) Não parasitária

• Coccidioidomicose

• Pneumonia por Chlamydia

• Fase convalescente da escarlatina ou in-fecção pneumocócica

2-Doenças alérgicas²¹:

• Aspergilose broncopulmonar

• Asma, polipose nasal, intolerância à aspi-rina

• Hipersensibilidade a drogas (nefrite inters-ticial, hepatite colestática, dermatite esfo-liativa)

• Urticária

• Rinite alérgica

• Dermatite atópica

3-Doenças do trato respiratório^22-24:

• Pneumonite de hipersensibilidade

• Aspergilose broncopulmonar alérgica

• Pneumonia eosinofílica

• Síndrome de Löeffer

• Eosinofilia pulmonar prolongada

4-Doenças cutâneas^25,26:

• Doenças imunológicas da pele

• Escabiose

• Celulite eosinofílica

• Angioedema episódico com eosinofilia

 

 

5-Imunodeficiências²⁷:

• Wiskott-Aldrich

• Deficiência de IgA com atopia

• Síndrome de hiper-IgE

• Síndrome de Nezelof

• Reações enxerto X h
  ospedeiro

 

6-Doenças do tecido conjuntivo^28,29:

• Vasculites – vasculite de hipersensibilida-de e Churg-Strauss

• Doenças do soro

• Fasceíte eosinofílica

 

7-Neoplasias^30,31:

• Leucemia eosinofílica

• Carcinoma de ovário

• Linfomas (de células T, Hodgkin)

• Leucemia mielógena crônica

 

8-Doenças mieloproferativas:

• Síndrome hipereosinofílica idiopática

• Linfadenopatia angioimunoblástica

• Hiperplasia linfóide angioblástica

• Mastocitose sistêmica

 

9-Doenças endocrinológicas¹¹:

• Doença de Addison

 

10-Doenças gastrointestinais¹¹:

• Gastroenterite eosinofílica

• Doenças inflamatórias intestinais

 

11-Reações tóxicas³²:

• Sindrome de mialgia eosinofílica (L-trip-tofano)

 

12-Drogas¹¹:

• Anti-microbianos

 

• Antiinflamatórios são hormonais

Acetaminofen
Aspirina
Diclofenaco
Fenbufen/Fenoprofen
Naproxen
Sulindac
Ibuprofen
Ácido tolfenâmico
Glafenine
Piroxicam
Tenidap
Loxoprofen

• Antidepressivos, antiepilépticos e outros agentes neurológicos

Carbamazepina
Clorpromazina
Desipramina
Febarbamate
Fluoxetine
Imipramine
Carbamato de mefenesin
Fenitoína
Trazodone
Trimipramine

• Agentes Cardiovasculares

Amiodarona
Captopril
Clofibrato
Pirindopril

 

• Agentes antialérgicos

Albuterol
Dipropionato de beclometasona
Cromonas

 

• Hipoglicemiantes

Clorpropamida
Tolazamide

 

• Agentes anti-reumatológicos

Sais de ouro
Penicilamina

• Quimioterápicos

Bleomicina
Methotrexate

• Agentes gastrointestinais

Cimetidina
Mesalamina
Ranitidina
Sulfasalazina

 

• Drogas ilícitas

Cocaína
Heroína

• Outros agentes

Isotretinoína
Contrastes iodados

 

 

Avaliação clínica da eosinofilia

 

A avaliação do paciente consiste em três eta-pas^1,3,21:

1-Anamnese – deve ser detalhada, abrangendo vários aspectos, principalmente:

• Condições de moradia, viagens e proce-dência, uma vez que as parasitoses intes-tinais constituem a principal causa de eosinofilia nos países tropicais.

• sintomas alérgicos

• sinais e sintomas gerais (febre, perda de peso, linfadenopatia, mialgia, artralgia)

• dieta rica em L-triptofano (pode ocasionar síndrome de mialgia eosinofílica)

2-Exame físico

3-Exames laboratoriais: os exames iniciais con-sistem em hemograma, dosagem sérica de IgE, protoparasitológicos de fezes. Conforme o resultado, exames mais específicos são soli-citados.

Terapêutica medicamentosa da eosinofilia³

O tratamento da eosinofilia envolve vários processos (figura 3).

1. inibição da interação entre eosinófilos e as células endoteliais, por antocorpos neu-tralizantes contra moléculas de adesão (ICAM-1 e VLA-4)

2. interferência com a síntese e ativação de leucotrieno B4 e leucotrieno C4

3. bloqueio dos receptores para moléculas quimioatraentes

4. glicocorticóides ou ciclosporina inibem a proliferação, sobrevivência e ativação de eosinófilos, interferindo com GM-CSF, IL-3 e IL-5.

5. Eosinófilos são inibidos por inibidores da fosfodiesterase, cromonas, interferon-a , anti-histamínicos e anti-leucotrienos.

6. Glicocorticóides suprimem a concentra-ção de óxido nítrico em asmáticos, dimi-nuindo a eosinofilia pela sensibilização do receptor Fas. Além disso, os glicocorticói-des induzem a apoptose das células⁴.

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Figura 1 – Processos envolvidos na eosinofilia.

 

Figura 2 – Resposta da fase tardia.

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Figura 3 – Drogas terapêuticas da eosinofilia